Лекція 21 Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості, аналіз. Доц. Яворська Л.П.


The Presentation inside:

Slide 0

Лекція 21 Похідні дибензазепіну, бенздіазепіну як транквілізатори і нейролептики: методи синтезу, властивості, аналіз. Доц. Яворська Л.П.


Slide 1

ПЛАН Лекарственные средства, производные дибензазепина (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин, карбамазепин). Лекарственные средства из группы транквилизаторов производных бензодиазепина: хлордиазепоксид, мезапам, диазепам, оксазепам, феназепам, нитразепам.


Slide 2

Производные дибензоазепина Азепин — семичленный гетероцикл с одним атомом азота, дибензоазепин и его дигидропроизводные (иминодибензил) представляют собой гетероциклические системы, включающие по два бензольных ядра: Производные дибензазепина применяются как антидепрессанты (имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и противосудорожные средства (карбамазепин).


Slide 3

В 1957 г. была обнаружена антидепрессивная активность у N-(3-диметиламинопропил)- иминодибензила гидрохлорида (имипрамин), получившего название имизин . Затем были синтезированы ряд близких к нему по химической структуре соединений аналогичного действия производных дибензоазепина, дигидродибензоазепина, дибензоциклогептена, диазафеноксазина. Учитывая наличие в молекулах препаратов трех циклов, они получили название трициклических антидепрессантов. Одним из их представителей является препарат карбамазепин, производное дибензоазепина.


Slide 4

Карбамазепин (Финлепсин) По физическим свойствам карбамазепин представляет собой кристаллическое вещество практически нерастворимое в воде и эфире, растворимое в этаноле и хлороформе


Slide 5

Идентификация карбамазепина Подлинность карбамазепина устанавливают по цветной реакции его смеси с азотной кислотой, нагревание которой на водяной бане приводит к появлению оранжево-красной окраски. Воздействие ультрафиолетового излучения (с длиной волны 365 нм) на кристаллы препарата вызывает интенсивное синее свечение. Подтвердить подлинность препарата можно так же по ИК-спектру, который сравнивают со спектром сравнения.


Slide 6

Количественное определение карбамазепина Методом УФ-спектрофотометрии в максимуме поглощения (285 нм), используя в качестве растворителя этанол. Расчеты ведут путем сравнения результатов измерений со стандартным образцом препарата. Хранение Хранят карбамазепин по списку Б, в плотно укупоренной таре. Применение Применяют как противосудорожное и противоэпилептическое средство внутрь в виде таблеток по 0,2 г.


Slide 7

Имипрамин (Imipraminum) Имизин 5-(3-диметиламинопропил)- 10,11 - дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид Амитриптилин (Amitriptylinum) 5-(3-диметиламино-пропилиден)-10,11 –дигидродибензоцикло-гептена гидрохлорид


Slide 8

Дезипрамин (Desipraminum) 5-(3-метиламинопропил)- 10,11 - дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина гидрохлорид Кломипрамин (Clomipraminum) 3-хлор-5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз [b,f]азепина гидрохлорид


Slide 9

Применение Имипрамин – антидепрессант со стимулирующим эффектом. Применяется при депрессивных состояниях различной этиологии, у детей при функциональном энурезе. Выпускают в таблетках по 25 мг и ампулах по 2 мл 1,25 % раствора. Дезипрамин – деметилированный аналог имизина. Применение такое же. Выпускают в драже по 25 мг. Кломипрамин применяют при разных формах депрессии, в отличии от имипрамина не усиливает чувство страха и тревоги. Выпускают в капсулах и таблетках по 10, 25 и 50 мг; в ампулах по 2 мл 1,25 % раствора. Амитриптилин –наиболее часто назначаемый трициклический антидепрессант. Выпускают в таблетках по 0,025 мг и в ампулах по 2 мл 1 % раствора.


Slide 10

Производные бензодиазепина 3Н-1,4-Бензодиазепин – гетероциклическая система, включающая ядро бензена и семичленный гетероцикл с двумя атомами Нитрогена в положении 1,4 – 1,4-диазепина: Интерес к этим препаратам был вызван их активным транквилизирующим (успокаивающим центральную нервную систему) действием.


Slide 11

Лекарственные средства из этой группы начали применять с начала 60-х годов ХХ ст. В настоящее время в мировой практике применяется около 20 препаратов из группы 1,4-бензодиазепина. К ним относятся современные транквилизаторы, обладающие седативным эффектом при минимальном воздействии на двигательные и мыслительные функции. В отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотической активности. Они обладают анксиолитическим (противотривожным), седативно-гипнотическим, снотворным, противосудорожным действием.


Slide 12

Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей активностью показало, что у бензодиазепинового цикла необходимо наличие в положении 5 фенильного радикала; в положении 7 — атома хлора, брома или нитрогруппы; кетогруппы или вторичного амина — в положении 2. Исходя из этого осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:


Slide 13

Хлозепид Chlozepidum Хлордиазепоксид*, Элениум Elenium Химическое название: 2-метиламино-5-фенил-7-хлор-3Н-1,4-бензодиазепин-4-оксид Синтезирован научной группой Л.Штернбаха с фирмы “Гофман – Ля Рош”


Slide 14

Свойства хлозепида: Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте. Хлозепид (элениум) – Первый препарат из группы бензодиазепинов. Седативное действие на ЦНС, противосудорожная активность, умеренный снотворный эффект. Применяют при невротических состояниях, сопровождающихся тревогой, бессонницей, повышенной раздражительностью. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г, драже


Slide 15

2. Мезапам Mezapam Нобриум, Рудотель Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин


Slide 16

Свойства мезапама. Светло-желтый или светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте, эфире и хлороформе. Применение. Оказывает седативное, противосудорожное и миорелаксантное действие. Успокоительное действие сочетается с некоторым активирующим эффектом – “дневной” транквилизатор. В меньшей степени влияет на трудоспособность в течение дня. Применяют при нервно-психических нарушениях. Форма выпуска: табл. по 0,010 г и гранулы для приготовления суспензии для детей (в 20 гранулах содержится 0,040 г мезапама)


Slide 17

3. Диазепам Diazepamum Сибазон Валиум Реланиум Седуксен Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил -1Н-1,4-бензодиазепин-2-он


Slide 18

Свойства диазепама. Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристалли-ческий порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в спирте, легко растворим в хлороформе. Применение. Один из основных бензодиазепиновых транквилизаторов. Усиливает действие снотворных, наркотических, седативных препаратов, алкоголя. Применяют при нервно-психических заболеваниях, судорогах. Форма выпуска: табл. по 0,001, 0,002, 0,005 г; 0,5 % р-р для в/в или в/м введения.


Slide 19

4. Оксазепам Oxazepam Нозепам Nozepamum Тазепам Химическое название: 7-хлор-2,3-дигидро-3-окси-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он


Slide 20

Свойства оксазепама. Кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте, хлороформе, эфире. Применение. По строению и фармакологичес-кому действию близок к хлозепиду и диазепаму, однако менее токсичен, действие менее резкое и слабее, лучше переносится. Применяют при неврозах, психопатиях, нарушениях сна, судорожных состояниях. Форма выпуска: табл. по 0,01 г


Slide 21


Slide 22

Свойства нитразепама. Светло-желтый или светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте и эфире, умеренно растворим в хлороформе. Применение. Выраженное снотворное действие. Применяют при нарушениях сна, неврозах и психопатиях с преобладанием тревоги, для лечения шизофрении, маниакально-депрессивных психозов, нарушений мозгового кровообращения. Во время лечения нельзя принимать алкоголь. Форма выпуска: табл. по 0,005 г.


Slide 23

6. Феназепам* Phenazepamum Химическое название: 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он


Slide 24

Свойства феназепама. Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Применение. Высокоактивный транквилизатор, оказывает противосудорожное, снотворное и миорелаксантное действие. Применяют при неврозах, психопатиях, алкогольной абстиненции. Форма выпуска: табл. по 0,0005, 0,001, 0,0025 г, р-р для инъекций в специальном растворителе.


Slide 25

Синтез 1,4-бенздиазепинов на примере оксазепама (нозепама)


Slide 26

Идентификация С целью подтверждения подлинности препаратов используются их физические и химические свойства. Общие физические свойства В молекулах препаратов из группы диазепинов содержится азометиновый фрагмент =С=N– (внутренние основания Шиффа), поэтому все субстанции имеют светло-желтое с различным оттенком окрашивание, мало растворимы или практически нерастворимы в воде. Они имеют определенную температуру плавления, характерные полосы поглощения света в УФ- и ИК-областях спектра, что используется в анализе.


Slide 27

Кислотно-основные свойства Хлозепид и мезапам имеют выраженные основные свойства (азометиновый фрагмент), а нитразепам, феназепам, нозепам – амфолиты (кислотные свойства в их молекулах обусловлены подвижностью атома Гидрогена и способностью к кето-енольной и лактам-лактимной таутомерии). За счет кислотных свойств эти препараты растворяются в щелочах и образовывают нерастворимые комплексы с солями тяжелых металлов (например, Со2+). Наличие центра основности (азометинового фрагмента) обусловливает растворение этих препаратов в разбавленных кислотах, а также осаждение общеалкалоидными реактивами (Драгендорфа, Майера); образующиеся при этом осадки имеют характерные формы кристаллов.


Slide 28

Реакции окисления Наличие частично гидрированного бензодиазепинового цикла обусловливает способность препаратов данной группы легко окисляться, например, реактивом Марки, раствором калий перманганата и др. При нагревании с перхлоратной кислотой HClO4 феназепам окисляется с образованием продукта желто-зеленого цвета с зеленой флуоресценцией. Гидролитическое расщепление Для подтверждения подлинности и количественного определения этих препаратов можно использовать реакции гидролитического расщепления с последующей идентификацией продуктов гидролиза.


Slide 29

1. Щелочной гидролиз. При нагревании субстанции с кристаллическим NaOH в открытом тигле происходит жесткое расщепление молекул с выделением аммиака или соответствующего амина. Некоторые препараты (феназепам, нозепам) при этом образуют окрашенные плавы из-за одновременного расщепления и окисления субстанции. 2. Кислотный гидролиз. При кислотном гидролизе разрушается одновременно и азометиновая и амидная группы, что приводит к образованию производного бензофенона желтоватого цвета (проявляется на УФ-спектре) и освобождению первичной ароматической аминогруппы (получение азокрасителя с целью идентификации и количественного определения). Азокраситель можно получить в случае нитрозепама после восстановления нитрогруппы.


Slide 30

В результате кислотного гидролиза, например нозепама, образуется 2-амино-5-хлорбензофенон, который диазотируют: В качестве азосоставляющих используют ?-нафтол (нозепам), резорцин (феназепам), N-(1-нафтил)-этилендиаминдигидрохлорид (нитразепам).


Slide 31

О положительной реакции свидетельствует появление красного окрашивания (различных оттенков). Для идентификации нозепама выполняют реакцию на амидокарбинольную часть молекулы. После нагревания спиртового раствора препарата с концентрированной фосфорной кислотой и добавления фуксинсернистой кислоты появляется фиолетовое окрашивание.


Slide 32

Реакция основана на гидролизе амидокарбинольной группы с образованием формальдегида, который связывается фуксинсернистой кислотой, восстанавливая при этом хиноидную структуру красителя (в присутствии сернистой кислоты):


Slide 33

Проба Бейльштейна (определение ковалентно связанных атомов галогенов) Подтвердить наличие органически связанных атомов галогенов (во всех препаратах, кроме нитрозепама) можно с помощью пробы Бейльштейна. Для этого в пламя горелки вносят несколько кристаллов субстанции на прокаленной медной проволоке; пламя окрашивается в сине-зеленый (Хлор, Бром) цвет. Метод базируется на способности купрум оксида CuO разлагать при высокой температуре органические галогенсодержащие вещества с образованием галогенидов купрума.


Slide 34

Минерализация препаратов и определение галогенид-ионов При положительной пробе Бейльштейна проводят минерализацию субстанции (сжигание в колбе с кислородом, нагревание с раствором щелочи в присутствии цинка и др.), затем определяют образовавшиеся галогенид-ионы. 1. Реакции на хлорид-ионы: а) ГФУ: реакция с раствором аргентум нитрата AgNO3 в присутствии кислоты нитратной HNO3; образуется белый творожистый осадок AgCl, который нерастворим в нитратной кислоте, но легко растворим в разведенном растворе аммиака: AgNO3 + HCl = AgClv + HNO3 AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O


Slide 35

б) действие окислителей (калия дихромата (ГФУ), манган диоксид и др.) в присутствии кислоты сульфатной; выделяется газ хлор (нюхать нельзя – ядовитый газ!): 6KCl + K2Cr2O7 + 7H2SO4 = 3Cl2? + Cr2(SO4)3 + 4K2SO4 + 7H2O MnO2 + 4HCl = MnCl2 + Cl2 + 2H2O Для идентификации выделяющегося газа хлора ГФУ предлагает поместить около отверстия пробирки кусочек фильтровальной бумаги, пропитанной раствором дифенилкарбазида Р. Пары газа хлора окисляют дифенилкарбазид (бесцветный) до дифенилкарбазона (оранжево-желтое окрашивание), а затем до дифенилкарбадиазона, вследствии чего индикаторная бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет:


Slide 36

2. Реакции на бромид-ионы: а) ГФУ: реакция с аргентумом нитратом AgNO3 в среде нитратной кислоты HNO3; образуется светло-желтый творожистый осадок аргентума бромида AgBr, который медленно растворяется в растворе аммиака Р: Ag+ + Br– = AgBrv AgBr + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Br + 2H2O б) ГФУ: реакция с плюмбум(IV) оксидом PbO2 в среде ацетатной кислоты CH3COOH; полоска фильтровальной бумаги, импрегнированная раствором фуксина обесцвеченного Р приобретает фиолетовое окрашивание: 2KBr + PbO2 + 4CH3COOH = Br2 + Pb(CH3COO)2 + 2CH3COOK + 2H2O


Slide 37

Выделившийся бром Br2 действует на индикаторную бумагу, пропитанную раствором фуксина обесцвеченного Р: в) ГФУ, N: К подкисленному хлоридной кислотой раствору препарата прибавляют свежеприготовленный раствор хлорамина, хлороформ и встяхивают; хлороформный слой приобретает желто-бурое окрашивание:


Slide 38

г) реакция с купрум(ІІ) сульфатом CuSO4 в присутствии концентрированной H2SO4; образуется черный кристаллический осадок купрум(ІІ) бромида CuBr2: 2Br– + Cu2+ ? CuBr2 ? При прибавлении воды осадок исчезает. Испытания на чистоту Специфическими примесями в субстанциях бензодиазепинов могут быть продукты полусинтеза или соответствующие аминобензофеноны (исходные продукты синтеза). Их наличие определяют методами тонкослойной хроматографии, УФ-спектрофотометрии и другими чувствительными физико-химическими методами.


Slide 39

Количественное определение 1. Ацидиметрия, неводное титрование (наиболее точный метод). Раствор точной навески субстанции в ледяной CH3COOH или в ацетангидриде (СН3СО)2О титруют 0,1 М раствором перхлоратной кислоты HСlO4 в присутствии кристаллического фиолетового до изменения окрашивания от фиолетового до сине-зеленого.


Slide 40

2. Нитритометрия после кислотного гидролиза Точную навеску продукта гидролиза растворяют в воде Р, подкисляют разбавленной HCl, прибавляют кристаллический калий бромид KBr (катализатор!) и при постоянном перемешивании (медленно!) титруют стандартным раствором натрий нитрита NaNO2 при температуре не выше 18–20 ?С. Точку эквивалентности можно фиксировать с помощью индикаторов или потенциометрически (без индикатора). Em = M. м. В основе определения лежит диазотирование свободной ароматической аминогруппы:


Slide 41

3. Аргентометрия после минерализации препарата а). Аргентометрия по методу Мора. Прямое титрование исследуемого раствора препарата стандартным раствором AgNO3 в нейтральной среде в присутствии индикатора калий хромата. NaCl + AgNO3 = AgClv + NaNO3 Избыточная капля титранта AgNO3 взаимодействует с индикатором с образованием осадка оранжево-красного цвета Ag2CrO4: 2AgNO3 + K2CrO4 = Ag2CrO4v + 2KNO3 Em = M. м. б). Аргентометрия по методу Фольгарда, обратное титрование. К исследуемому раствору прибавляют двухкратный избыток стандартного р-ра AgNO3. Избыток аргентум нитрата оттитровывают раствором NH4SCN в присутствие индикатора (NH4)Fe(SO4)2 до красно-розового окрашивания. HCl + AgNO3 = AgCl? + HNO3 AgNO3 + NH4SCN = AgSCN? + NH4NO3 3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 = Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4 Еm = M. м.


Slide 42

в). Аргентометрия по методу Фаянса–Ходакова. Прямое титрование исследуемого раствора препарата стандартным р-ом AgNO3 в присутствии адсорбционного индикатора – флуоресцеина. NaCl + AgNO3 = AgCl ? + NaNO3 4. Метод Кьельдаля (определение содержания общего Нитрогена) а). Классический. С этой целью органическую субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и концентрированной H2SO4. При этом Нитроген переходит в NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью (30 % раствор) NaOH образует аммиак: NH4HSO4 + 2NaOH ? NH3? + Na2SO4 + 2H2O Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу-приемник с ортоборатной (борной) кислотой H3BO3: NH3 + H3BO3 ? NH4BO2 + H2O 2NH3 + 4H3BO3 ? (NH4)2B4O7 + 5H2O


Slide 43

Образовавшиеся соли (метаборат NH4BO2 и тетраборат аммония (NH4)2B4O7) титруют 0,1 М раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1): NH4BO2 + HCl + H2O ? NH4Cl + H3BO3 (NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O ? 2NH4Cl + 4H3BO3 Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции. Хранение. Список сильнодействующих препаратов. Отпускать строго по рецептам.


Slide 44

Спасибо за внимание!


×

HTML:





Ссылка: